Bắt giữ, xử lý và trình diện kháng nguyên

BẮT GIỮ, XỬ LÝ VÀ TRÌNH DIỆN KHÁNG NGUYÊN

Các đáp ứng miễn dịch thích ứng bắt đầu khi các thụ thể của các tế bào lympho dành cho kháng nguyên nhận ra kháng nguyên. Các tế bào lympho T và B nhận diện các loại kháng nguyên khác nhau. Các thụ thể của tế bào lympho B dành cho kháng nguyên, về bản chất thì chính là các kháng thể gắn trên màng tế bào lympho B nên còn được gọi là các kháng thể màng (membrane antibody - viết tắt là MIg) hay kháng thể bề mặt (surface antibody - viết tắt là SIg) (để phân biệt với các kháng thể chế tiết). Các thụ thể này có khả năng nhận diện nhiều loại đại phân tử khác nhau (ví dụ như các protein, polysaccharide, lipid, và các nucleic acid) cũng như các chất hoá học có kích thước nhỏ dưới dạng chất hoà tan hoặc dạng gắn trên bề mặt các tế bào. Vì thế các đáp ứng miễn dịch dịch thể do các tế bào lympho B thực hiện có thể chống lại rất nhiều loại kháng nguyên hoà tan cũng như kháng nguyên trên vách của vi sinh vật. Ngược lại thì hầu hết các tế bào lympho T chỉ có thể nhận diện được các mảnh peptide của các kháng nguyên có bản chất là protein và cũng chỉ có thể nhận diện được khi các peptide này được trình diện cho chúng bởi các phân tử chuyên biệt làm nhiệm vụ trình diện peptide trên các tế bào của túc chủ. Vì thế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T chỉ có thể chống lại các kháng nguyên protein của vi sinh vật có gắn với các tế bào của túc chủ. Trong chương này chúng ta sẽ tìm hiểu bản chất của các kháng nguyên được nhận diện bởi các tế bào lympho. Chương 4 sẽ mô tả về các thụ thể mà các tế bào lympho dùng để nhận diện các kháng nguyên này.
Việc tạo ra các đáp ứng miễn dịch chống lại một kháng nguyên bất kỳ là một quá trình đặc biệt phải vượt qua rất nhiều rào cản tưởng chừng như không thể vượt qua được. Trở ngại đầu tiên là chỉ có một tỷ lệ rất thấp các tế bào lympho “trinh nữ” trong cơ thể là đặc hiệu với một kháng nguyên nhất định. Tỷ lệ này có thể thấp hơn mức 1 trên 100.000 tế bào. Số lượng ít ỏi các tế bào lympho này của cơ thể phải định vị và phản ứng một cách nhanh chóng với kháng nguyên, bất kỳ khi nào kháng nguyên này xâm nhập vào cơ thể. Trở ngại thứ hai là các loại vi sinh vật khác nhau thì cần phải có các đáp ứng miễn dịch thích ứng khác nhau để chống lại chúng. Trên thực tế hệ thống miễn dịch phải hoạt động dưới nhiều hình thức khác nhau để chống lại cùng một loại vi sinh vật ở các giai đoạn khác nhau trong vòng đời của nó. Ví dụ như với virus, khi virus đã thâm nhập vào vòng tuần hoàn và tồn tại tự do trong máu thì hệ thống miễn dịch cần phải tạo ra các kháng thể có khả năng bám vào virus này để ngăn cho nó không thâm nhập vào các tế bào của túc chủ và có thể loại bỏ được virus đó. Tuy nhiên nếu như virus đó đã thâm nhập được và bên trong tế bào thì các kháng thể không còn tác dụng với virus nữa và lúc này lại cần phải hoạt hoá các tế bào lympho T gây độc (cytolytic T lymphocyte – viết tắt là CTL) để tiêu diệt tế bào đã nhiễm virus đó và loại bỏ nguồn gốc lây nhiễm. Vì thế có hai câu hỏi lớn được đặt ra là.
· Làm thế nào mà số lượng hiếm hoi các tế bào lympho đặc hiệu với một kháng nguyên bất kỳ của vi sinh vật nào đó lại tìm ra được vi sinh vật ấy, đặc biệt là vi sinh vật này có thể thâm nhập vào bất kỳ chỗ nào của cơ thể?
· Làm thế nào mà hệ thống miễn dịch có thể tạo ra các tế bào và phân tử có chức năng thực hiện tốt nhất để loại bỏ một loại nhiễm trùng nhất định, ví dụ như các kháng thể để chống lại các vi sinh vật ngoại bào và các tế bào lympho T gây độc để tiêu diệt các tế bào bị nhiễm vi sinh vật có chứa các vi sinh vật ấy trong bào tương của chúng?
Câu trả lời cho cả hai câu hỏi này nằm ở chỗ hệ thống miễn dịch đã phát triển thành một hệ thống có tính chuyên biệt cao để bắt giữ và trình diện các kháng nguyên cho các tế bào lympho. Hàng loạt những nghiên cứu miễn dịch học, tế bào học và sinh hoá học đã giúp chúng ta hiểu một cách cặn kẽ quá trình các kháng nguyên protein bị bắt giữ, bị phá vỡ cấu trúc và sau đó được trình diện cho các tế bào lympho T nhận diện chúng như thế nào. Đây là nội dung chính sẽ được trình bầy trong chương này. Tuy nhiên những hiểu biết về quá trình bắt giữ và nhận diện kháng nguyên của các tế bào lympho B còn rất hạn chế, cuối chương này chúng ta sẽ điểm qua những hiểu biết ấy về quá trình các tế bào lympho B nhận diện các kháng nguyên có bản chất là protein và không phải protein.
Các kháng nguyên được nhận diện bởi các tế bào lympho T
Hầu hết các tế bào lympho T nhận diện các kháng nguyên là các peptide được gắn vào và trình diện bởi các phân tử protein được mã hoá bởi phức hợp gene hoà hợp mô chủ yếu (major histocompatibility complex - gọi tắt là phức hợp MHC) của các tế bào trình diện kháng nguyên. Phức hợp MHC là một locus nằm trong bộ gene di truyền mà các sản phẩm do chúng mã hoá có chức năng như những phân tử trình diện peptide cho hệ thống miễn dịch. Ở mỗi cá thể, các clone tế bào T khác nhau chỉ có thể nhận diện các peptide khi các peptide này được trình diện bởi các phân tử protein được mã hoá bởi phức hợp MHC (gọi tắt là các phân tử MHC) của chính cá thể đó. Đặc điểm nhận diện này của tế bào T được gọi là nhận diện kháng nguyên trong giới hạn của phân tử MHC (MHC restriction). Như vậy tế bào T có đặc điểm là lưỡng đặc hiệu, có nghĩa là thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên đồng thời nhận diện một số gốc hoá học của peptide kháng nguyên và cũng nhận diện một số gốc hoá học trên phân tử MHC làm nhiệm vụ trình diện peptide kháng nguyên đó (hình 8.1). Đặc điểm của phân tử MHC và tầm quan trọng của việc giới hạn bởi MHC sẽ được trình bầy trong phần tiếp theo của chương này. Bằng cách nào mà các tế bào T “học” được cách nhận diện các peptide được trình diện bởi chỉ các phân tử MHC của cơ thể sẽ được trình bầy trong chương 9. Cần lưu ý là trong cơ thể còn có một lượng nhỏ các tế bào T có khả năng nhận diện các kháng nguyên có bản chất là lipid và các kháng nguyên khác không phải là peptide. Các kháng nguyên này được trình diện bởi các phân tử giống như phân tử MHC lớp I. Tuy nhiên những hiểu biết về chức năng của các tế bào T này còn rất hạn chế.




Hình 8.1: Mô hình một thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên nhận diện
phức hợp peptide được trình diện bởi một phân tử MHC
Các tế bào chuyên biệt có khả năng bắt giữ các kháng nguyên của vi sinh vật rồi trình diện chúng cho các tế bào lympho T nhận diện được gọi là các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cell – viết tắt là APC). Các tế bào lympho T “trinh nữ” cần phải “nhận mặt” các kháng nguyên do các tế bào trình diện kháng nguyên “chuyên nghiệp” này giới thiệu để có thể khởi động các đáp ứng miễn dịch chống lại kháng nguyên đó. (Như đã trình bầy trong chương 1, thuật ngữ “chuyên nghiệp” ám chỉ khả năng của các tế bào này không chỉ phô bầy các kháng nguyên cho các tế bào T nhận diện mà còn cung cấp các tín hiệu phụ trợ khác cần thiết cho quá trình hoạt hoá của tế bào T “trinh nữ”). Các tế bào T thực hiện đã biệt hoá rồi cũng cần nhận mặt các kháng nguyên được trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên khác nhau để hoạt hoá các chức năng thực hiện của các tế bào T trong các đáp ứng miễn dịch dịch thể cũng như đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Sau đây chúng ta sẽ tìm hiểu cách thức các tế bào trình diện kháng nguyên trình diện các kháng nguyên để châm ngòi cho các đáp ứng miễn dịch và sau đó chúng ta sẽ tìm hiểu vai trò của các phân tử MHC trong các quá trình này.
Các tế bào trình diện kháng nguyên bắt giữ các kháng nguyên protein
Các kháng nguyên protein của vi sinh vật xâm nhập vào cơ thể sẽ bị bắt giữ bởi các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp và sau đó được tập trung vào các cơ quan lympho ngoại vi là nơi các đáp ứng miễn dịch được bắt đầu (hình 8.2). Các vi sinh vật thâm nhập vào cơ thể chủ yếu qua da (do tiếp xúc hay sây sát), qua đường tiêu hoá (do nuốt vào), và qua đường hô hấp (do hít vào). (Một số vi sinh vật có thể do các côn trùng tiêm vào cơ thể rồi vào vòng tuần hoàn khi chúng đốt hoặc cắn). Toàn bộ các mặt giáp ranh giữ cơ thể và môi trường bên ngoài được che phủ bởi hệ thống các biểu mô liên tục có chức năng như một hàng rào sinh lý bảo vệ chống lại nhiễm trùng. Các biểu mô có chứa một quần thể các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp thuộc dòng các tế bào có tua giống như các tế bào có mặt ở những vùng giầu tế bào T của các cơ quan lympho ngoại vi cũng như ở hầu hết các cơ quan khác, tuy nhiên với số lượng ít hơn (hình 8.3). Ở da, các tế bào có tua của biểu bì da được gọi là các tế bào Langerhans. Các tế bào có tua này của biểu bì được cho là “chưa chuyên nghiệp” vì chúng không có khả năng kích thích các tế bào lympho T. Các tế bào có tua bắt giữ các kháng nguyên của vi sinh vật xâm nhập qua biểu mô bằng các hình thức như thực bào (phagocytosis) đối với một số kháng nguyên hữu hình và ẩm bào (pinocytosis) đối với các kháng nguyên hòa tan (hình 8.4). Các tế bào này bộc lộ các thụ thể trên bề mặt để giúp chúng có khả năng bám vào các vi sinh vật. Một trong số những thụ thể ấy nhận diện các gốc đường mannose ở đầu tận cùng của các phân tử glycoprotein, một dạng đặc tính cấu trúc đặc biệt chỉ có ở glycoprotein của các sinh vật chứ không có ở glycoprotein của động vật có vú. Khi các đại thực bào và các tế bào biểu mô ở các mô chạm trán với các vi sinh vật thì các tế bào này sẽ đáp ứng lại bằng cách tiết ra các cytokine ví dụ như yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor – viết tắt là TNF) và interleukin-1 (IL-1). Việc sản xuất các cytokine này là một phần của đáp ứng miễn dịch tự nhiên chống lại các vi sinh vật (xem chương 3). TNF và IL-1 tác động lên các tế bào có tua của biểu mô đã bắt giữ các kháng nguyên của vi sinh vật làm cho các tế bào có tua ấy vo tròn lại và mất tính bám dính vào biểu mô. Lúc này các tế bào có tua ấy đã sẵn sàng rời khỏi biểu mô với gói hành lý chính là các kháng nguyên.
Các tế bào có tua còn có các thụ thể trên bề mặt dành cho nhóm các cytokine hóa hướng động (gọi là các chemokine) thường được tạo ra ở những vùng giầu tế bào T của hạch lympho. Các chemokine này định hướng các tế bào có tua đã thoát ra khỏi biểu mô để di chuyển vào các mạch lympho tới các hạch lympho tiếp nhận dịch lympho từ khu vực biểu mô đó (hình 3-4). Trong quá trình di chuyển, các tế bào có tua trưởng thành dần lên theo hướng chuyên nghiệp hoá từ các tế bào mới chỉ có khả năng bắt giữ kháng nguyên thành tế bào trình diện kháng nguyên có thêm khả năng kích thích các tế bào lympho T. Sự trưởng thành này thể hiện ở chỗ có sự tăng cường tổng hợp và bộc lộ một cách ổn định các phân tử MHC làm nhiệm vụ phô bầy kháng nguyên cho các tế bào T cùng các phân tử đồng kích thích cần thiết cho đáp ứng của tế bào T được đầy đủ nhất (sẽ mô tả chi tết hơn ở phần sau của chương này). Sự trưởng thành của các tế bào có tua được cho là một đáp ứng đối vởi các sản phẩm của vi sinh vật mà các tế bào này gặp phải. Nếu một vi sinh vật phá vỡ được biểu mô và xâm nhập được vào mô liên kết hoặc các cơ quan ngay tại nơi đó thì nó có thể bị bắt giữ bởi các tế bào có tua chưa trưởng thành có mặt ở những cơ quan này và sau đó nó cũng được vận chuyển về các hạch lympho. Các kháng nguyên hòa tan ở trong dịch lympho được thâu nạp bởi các tế bào có tua cư trú trong các hạch lympho, các kháng nguyên được vận chuyển theo máu thì về cơ bản cũng được thâu nạp theo cách tương tự bởi các tế bào có tua của lách.


Hình 8.2: Bắt giữ và trình diện các kháng nguyên của vi sinh vật
Kết quả của chuỗi các sự kiện trên là các kháng nguyên protein của vi sinh vật xâm nhập vào cơ thể được vận chuyển đến các hạch lympho. Tại đây chúng được tập trung lại và sẽ đối mặt với các tế bào lympho T. Các tế bào lympho T “trinh nữ” thường xuyên tái tuần hoàn qua các hạch lympho. Người ta ước tính rằng mỗi tế bào lympho T “trinh nữ” sẽ ghé qua các hạch lympho ít nhất là một lần trong một ngày. Tại đây chúng sẽ gặp gỡ các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp phô bầy các kháng nguyên mà chúng đã thâu tóm và xử lý. Quá trình này diễn ra rất hiệu quả và ước tính nếu có vi sinh vật thâm nhập vào bất kỳ vị trí nào trong cơ thể thì chỉ sau 12 đến 18 tiếng là các tế bào T đã có đáp ứng với các kháng nguyên của các vi sinh vật này trong các hạch lympho tiếp nhận dịch bạch huyết từ khu vực mà vi sinh vật đó xâm nhập.



Hình 8.4: Quá trình bắt giữ và trình diện các kháng nguyên protein bởi các tế bào có tua
Các loại tế bào trình diện kháng nguyên khác nhau có vai trò khác hẳn nhau trong việc tạo ra các đáp ứng miễn dịch phụ thuộc tế bào T (còn gọi là đáp ứng miễn dịch phụ thuộc tuyến ức do tuyến ức là cơ quan sản sinh ra các tế bào T). Các tế bào có tua là các tế bào chính tạo ra các đáp ứng này vì chúng là những tế bào trình diện kháng nguyên hiệu quả nhất cho các tế bào lympho “trinh nữ” đang hoạt hoá. Các tế bào có tua không chỉ khởi động các đáp ứng của tế bào T mà có thể còn ảnh hưởng đến bản chất của đáp ứng ấy. Ví dụ như có các tiểu quần thể tế bào có tua có khả năng định hướng quá trình biệt hoá của các tế bào TCD4⁺ “trinh nữ” thành các quần thể tế bào khác nhau hoạt động chống lại các loại vi sinh vật khác nhau (xem chương 5). Loại tế bào trình diện kháng nguyên quan trọng khác là các đại thực bào. Các tế bào này chủ yếu ở trong các mô. Trong đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, các đại thực bào ăn các vi sinh vật rồi phô bầy các kháng nguyên của các vi sinh vật ấy cho các tế bào T thực hiện để chúng hoạt hoá các đại thực bào làm cho các đại thực bào giết các vi sinh vật hiệu quả hơn (xem chương 6). Các tế bào lympho B thì nuốt các kháng nguyên protein rồi trình diện chúng cho các tế bào T hỗ trợ. Quá trình này có vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch dịch thể (xem chương 7). Như sẽ được đề cập đến ở phần sau của chương này, các tế bào có nhân có thể trình diện các kháng nguyên có nguồn gốc từ các vi sinh vật ở trong bào tương của chúng cho các tế bào lympho T gây độc.



Hình 8.5: Các tế bào trình diện kháng nguyên trình diện chéo các kháng nguyên của vi sinh vật nhiễm vào các tế bào của túc chủ cho tế bào T
Các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp còn có thể tham gia vào việc khởi động các đáp ứng của các tế bào lympho TCD8⁺ chống lại các kháng nguyên của các vi sinh vật nội bào. Các hiểu biết về quá trình bắt giữ và vận chuyển kháng nguyên của các vi sinh vật ngoại bào. Tuy nhiên một số vi sinh vật, chẳng hạn như các virus, lại nhanh chóng nhiễm vào các tế bào của túc chủ và chúng chỉ bị loại bỏ khi các tế bào lympho T gây độc phá huỷ các tế bào bị nhiễm virus đó. Hệ thống miễn dịch, đặc biệt là các tế bào lympho TCD8⁺ cần phải nhận diện và đáp ứng lại các kháng nguyên của những vi sinh vật nội bào này. Tuy nhiên các virus có thể lây nhiễm vào bất kỳ loại tế bào nào của túc chủ chứ không chỉ riêng các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp, và các loại tế bào này thì lại không thể tạo ra được tất cả các tín hiệu cần thiết để làm hoạt hoá các tế bào lympho T. Bằng cách nào mà các tế bào lympho TCD8⁺ “trinh nữ” lại có thể đáp ứng được với các kháng nguyên ở bên trong các tế bào bị nhiễm? Một cơ chế có thể giải thích cho hiện tượng này là các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp nuốt các tế bào bị nhiễm và sau đó trình diện các kháng nguyên bên trong tế bào bị nhiễm cho các tế bào lympho TCD8⁺ nhận diện (Hình 8.5). Quá trình này được gọi là trình diện chéo (cross-presentation) hay còn gọi là mẫn cảm chéo kỳ đầu (cross-priming) để chỉ việc một loại tế bào (tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp) có thể trình diện các kháng nguyên của các tế bào khác (tế bào của túc chủ bị nhiễm vi sinh vật) và mẫn cảm kỳ đầu (hoặc hoạt hoá) các tế bào lympho T “trinh nữ”. Các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp khi nuốt các tế bào bị nhiễm còn có thể trình diện các kháng nguyên của vi sinh vật cho các tế bào lympho T hỗ trợ CD4⁺. Bằng cách đó cả hai loại tế bào lympho T (TCD4⁺ và TCD8⁺) đặc hiệu với cùng một vi sinh vật đều được hoạt hoá khá gần nhau. Như sẽ trình bầy trong chương 11, quá trình này có thể có vai trò quan trọng trong việc biệt hoá của các tế bào lympho TCD8⁺ “trinh nữ” thành các lympho T gây độc thực hiện dưới kích thích của kháng nguyên vì quá trình này thường cần có sự hỗ trợ của các tế bào TCD4⁺. Khi các tế bào TCD8⁺ đã biệt hoá thành các tế bào lympho T gây độc thì các tế bào này sẽ giết các tế bào của túc chủ bị nhiễm vi sinh vật mà không cần các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp hoặc các tín hiệu khác, ngoại trừ việc nhận diện kháng nguyên (xem chương 11).
Như vậy chúng ta đã biết các kháng nguyên protein bị bắt giữ, vận chuyển và tập hợp lại tại các cơ quan lympho ngoại vi như thế nào. Câu hỏi tiếp theo là các kháng nguyên này được trình diện như thế nào cho các tế bào lympho T? Để trả lời câu hỏi này, trước hết chúng ta cần tìm hiểu về các phân tử MHC (phân tử hoà hợp mô chủ yếu) và xem chúng hoạt động như thế nào trong các đáp ứng miễn dịch.
Cấu trúc và chức năng của các phân tử MHC
Các phân tử MHC là các protein trên màng của các tế bào trình diện kháng nguyên có vai trò trình diện các peptide kháng nguyên để cho các tế bào lympho T nhận diện. Phức hợp gene hoà hợp mô chủ yếu lần đầu tiên được phát hiện ra như là locus gene có vai trò chính quyết định việc chấp nhận hay loại bỏ của các mô ghép từ cá thể này sang cá thể khác. Các cá thể có locus MHC giống hệt nhau (các động vật thuần chủng hoặc các cặp sinh đôi cùng trứng) sẽ chấp nhận mảnh ghép của nhau còn các cá thể có các locus MHC khác nhau thì sẽ thải bỏ các mảnh ghép của nhau. Để thống nhất về thuật ngữ chúng ta qui ước tên gọi phức hợp MHC ám chỉ phức hợp gene còn phân tử MHC là chỉ các phân tử protein do các gene của phức hợp MHC mã hoá. Tuy nhiên thải ghép lại không phải là một hiện tượng sinh học diễn ra trong tự nhiên và như vậy các gene trong phức hợp MHC và các phân tử mà các gene này mã hoá chắc chắn đã không tiến hoá chỉ để thải ghép. Ngày nay người ta đã biết rằng chức năng sinh lý của các phân tử MHC là trình diện các peptide có nguồn gốc từ các kháng nguyên protein để cho các tế bào lympho T đặc hiệu với peptide kháng nguyên ấy nhận diện. Chức năng này cắt nghĩa cho hiện tượng các tế bào T nhận diện kháng nguyên trong giới hạn của phân tử MHC như đã đề cập ở đầu chương.



Hình 8.6: Các gene trong lucus gene hoà hợp mô chủ yếu (phức hợp MHC)
Locus MHC là một tập hợp các gene thấy ở tất cả các động vật có vú (Hình 8.6). Ở người các phân tử MHC được gọi là các kháng nguyên bạch cầu của người (human leukocyte antigen – viết tắt là HLA) do các phân tử này lần đầu tiên được phát hiện như những kháng nguyên trên các tế bào bạch cầu khi thử với các kháng thể đặc hiệu. Các gene mã hoá những phân tử này tạo thành locus MHC. Trong tất cả các loài thì locus MHC có hai nhóm gene rất đa kiểu hình được gọi là các gene MHC lớp I và lớp II. Các gene này lần lượt mã hoá cho các phân tử MHC lớp I và lớp II có chức năng trình diện các peptide cho các tế bào T nhận diện chúng. Ngoài các gene đa kiểu hình thì locus MHC còn chứa rất nhiều gene không đa kiểu hình. Một số gene thuộc nhóm này mã hoá cho các protein liên quan đến quá trình trình diện kháng nguyên còn một số khác thì mã hoá cho các protein mà cho đến nay người ta vẫn chưa rõ chức năng của chúng.
Các phân tử MHC lớp I và lớp II là các protein trên màng tế bào. Ở đầu N tận của mỗi phân tử protein này đều có chứa một rãnh gắn peptide (peptide-binding cleft). Mặc dù thành phần chi tiết của các phân tử MHC lớp I khác với phân tử MHC lớp II nhưng về cấu trúc tổng thể thì chúng rất giống nhau (Hình 8.7). Mỗi phân tử MHC lớp I có một chuỗi a gắn không đồng hoá trị vào một phân tử b2-microglobulin. Phân tử b2-microglobulin được mã hoá bởi một gene nằm ngoài phức hợp MHC. Các lãnh vực a1 và a2 ở đầu N tận của chuỗi a của phân tử MHC lớp I tạo nên một rãnh gắn peptide có kích thước đủ lớn để có thể tiếp nhận các peptide có kích thước từ 8 đến 11 acid amine. Đáy của rãnh gắn kháng nguyên là vùng gắn peptide để trình diện cho các tế bào lympho T còn thành bên và mép trên của rãnh là những vùng tiếp xúc với thụ thể của tế bào T (các thụ thể của tế bào T cũng tiếp xúc với một phần peptide được trình diện – xem hình 8.1). Các gốc đa kiểu hình của phân tử MHC lớp I (tức là các acid amine thay đổi khác nhau giữa các phân tử MHC của các cá thể khác nhau) nằm chính trong các lãnh vực a1 và a2 của chuỗi a. Một vài gốc trong số các gốc đa kiểu hình này tạo nên những thay đổi ở đáy của rãnh gắn peptide và như vậy ảnh hưởng đến khả năng gắn peptide của các phân tử MHC khác nhau. Các gốc đa kiểu hình khác thì tạo nên những thay đổi ở trên mép của các rãnh và như vậy ảnh hưởng đến việc nhận diện bởi các tế bào T. Lãnh vực a3 thì không thay đổi và vùng này có chứa vị trí kết hợp của phân tử CD8, một đồng thụ thể của tế bào T. Như sẽ trình bầy trong chương 11, quá trình hoạt hoá tế bào T cần có hai sự kiện diễn ra đồng thời đó là thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên nhận diện peptide kháng nguyên do phân tử MHC trình diện và đồng thụ thể của tế bào T (phân tử CD4 hoặc CD8) nhận diện phân tử MHC. Bằng cách đó thì các tế bào TCD8⁺ chỉ đáp ứng với các peptide kháng nguyên do các phân tử MHC lớp I trình diện vì chỉ có phân tử CD8 mới nhận diện được phân tử MHC lớp I.


Hình 8.7: Cấu trúc của các phân tử MHC lớp I và lớp II
Mỗi phân tử MHC lớp II gồm có 2 chuỗi là các chuỗi a và chuỗi b. Những vùng ở đầu N tận của hai chuỗi này (tức là các lãnh vực a1 và b1) có chứa các gốc đa kiểu hình và tạo nên rãnh gắn peptide có kích thước đủ để tiếp nhận các peptide có kích thước từ 10 đến 30 acid amine. Lãnh vực không đa kiểu hình b2 thì chứa vị trí kết hợp của phân tử đồng thụ thể của tế bào T là CD4. Do CD4 chỉ gắn với các phân tử MHC lớp II nên các tế bào TCD4⁺ chỉ đáp ứng với các peptide được trình diện bởi các phân tử MHC lớp II.
Bảng 8.1 liệt kê một số đặc điểm quan trọng của các gene và phân tử MHC liên quan đến chức năng bình thường của các phân tử này.

Bảng 8.1: Một số đặc điểm quan trọng của các gene và phân tử MHC

Các gene MHC là các gene đồng trội có nghĩa là các allele di truyền từ bố và mẹ được biểu hiện như nhau. Ở người, do có ba gene lớp I đa kiểu hình là các gene HLA-A, HLA-B, và HLA-C nên mỗi cá thể sẽ thừa hưởng một tập hợp các gene này từ người bố và một tập hợp từ người mẹ. Mỗi tế bào của cá thể đó có thể biểu lộ sáu phân tử MHC lớp I khác nhau. Cũng có ba nhóm gene lớp II đa kiểu hình là các gene HLA-DR, HLA-DQ, và HLA-DP, nhưng trong trường hợp này thì cả chuỗi a và chuỗi b đều là đa kiểu hình và chuỗi a được mã hoá từ một allele có thể kết hợp với chuỗi b do một allele khác mã hoá. Khiểu pha trộn như vậy có thể tạo ra một số phân tử MHC lớp II “lai” và vì thế có thể có tới 10 đến 20 phân tử MHC lớp II khác nhau.
Các gene MHC là các gene rất đa kiểu hình có nghĩa là có rất nhiều allele khác nhau trong các cá thể khác nhau trong cùng một quần thể. Tính đa kiểu hình này có thể lớn đến mức mà không hề có hai cá thể trong một quần thể không thuần chủng có các gene và phân tử MHC giống hệt nhau. Do các gốc đa kiểu hình quyết định các peptide nào sẽ được các phân tử MHC nào giới thiệu, vì thế sự tồn tại của nhiều allele sẽ bảo đảm rằng trong một quần thể thì luôn luôn có một số thành viên có khả năng trình diện được kháng nguyên protein của bất kỳ một vi sinh vật nào. Điều này cho thấy rằng sự tiến hoá về tính đa kiểu hình của MHC đã bảo đảm cho mỗi quần thể không bị thất bại trước một loại vi sinh vật mới xuất hiện hoặc vi sinh vật cũ nhưng đã đột biến các protein của chúng. Lý do là vì trong một quần thể thì ít nhất sẽ có một vài cá thể có thể tạo ra được các đáp ứng miễn dịch hiệu quả chống lại các kháng nguyên peptide của các vi sinh vật mới xuất hiện hoặc mới đột biến. Các phân tử MHC được mã hoá bởi các trình tự ADN di truyền và các biến thể (tạo nên tính đa kiểu hình) chứ không được tạo ra do tái tổ hợp gene như trường hợp các thụ thể dành cho kháng nguyên được trình bầy trong chương 10.


Hình 8.9: Cách thức gắn của peptide vào các phân tử MHC
Các phân tử MHC lớp I có ở trên tất cả các tế bào có nhân của cơ thể còn các phân tử MHC lớp II thì chủ yếu chỉ có trên các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp (như các tế bào có tua), trên các đại thực bào và các tế bào lympho B. Ý nghĩa sinh lý của sự biểu lộ khác biệt một cách lạ thường các phân tử MHC như vậy sẽ được trình bầy trong phần tiếp theo của chương này.

Bảng 8.2. Đặc điểm của các gene và các phân tử MHC

Đặc điểm	Tầm quan trọng
Tại một thời điểm mỗi phân tử MHC chỉ trình diện một peptide	Mỗi tế bào T đáp ứng với một peptide riêng biệt được gắn vào phân tử MHC
Các peptide được tiếp nhận trong quá trình lắp ráp bên trong các tế bào	Các phân tử MHC lớp I và lớp II trình diện các peptide từ những khoang khác nhau của tế bào
Ái lực thấp, tính đặc hiệu rộng	Nhiều peptide khác nhau có thể bám được vào cùng một phân tử MHC
Tốc độ tách rời rất thấp	Phân tử MHC trình diện peptide trong thời gian đủ dài để cho tế bào T có thể định vị được peptide
Cần gắn với peptide thì phân tử MHC mới có tính ổn định	Chỉ có các phân tử MHC tham gia trình diện peptide mới được biểu lộ ra bề mặt tế bào để cho tế bào T nhận diện
Các phân tử MHC chỉ gắn với các peptide	Các tế bào T hoạt động trong giới hạn bởi phân tử MHC chỉ đáp ứng với các kháng nguyên có bản chất là protein chứ không đáp ứng với các hoá chất khác

Các rãnh gắn kháng nguyên của các phân tử MHC gắn các peptide có nguồn gốc từ các kháng nguyên protein và trình diện các peptide này cho các tế bào T nhận diện (Hình 8.9). Đáy của rãnh gắn peptide của hầu hết các phân tử MHC đều có các “túi” (pocket). Các chuỗi bên của các acid amine của peptide kháng nguyên sẽ “chui” vào các túi này và có tác dụng giữ cho peptide được neo đậu trong rãnh gắn peptide. Các chuỗi bên dùng để neo đậu peptide ấy còn được gọi là các gốc neo đậu (anchor residure). Các peptide đã được neo đậu bằng các gốc neo đậu rồi còn có các gốc khác hướng lên trên và chính các gốc này sẽ được nhận diện bởi các thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên.
Bảng 8.2. liệt kê một số đặc điểm quan trọng của tương tác giữa các peptide kháng nguyên với các phân tử MHC có liên quan đến chức năng trình diện peptide của các phân tử MHC.
Tại một thời điểm thì mỗi phân tử MHC chỉ có thể trình diện được một peptide vì chúng chỉ có một rãnh gắn peptide, nhưng mỗi phân tử MHC lại có thể trình diện nhiều loại peptide khác nhau miễn là các “túi” của phân tử MHC có thể tiếp nhận được các gốc neo đậu của peptide. Chỉ có một hoặc hai gốc của phân tử peptide là nằm trong rãnh gắn peptide của phân tử MHC và vì thế các phân tử MHC được cho là có tính đặc hiệu khá “rộng” đối với các peptide mà chúng gắn vào. Mỗi phân tử MHC có thể gắn được với nhiều nhưng không phải là với tất cả các peptide khác nhau. Rõ ràng đây là đặc điểm mấu chốt bởi mỗi cá thể chỉ có vài loại phân tử MHC khác nhau nhưng lại phải trình diện một số lượng vô số các kháng nguyên khác nhau. Ngoại trừ một vài ngoại lệ còn lại thì các phân tử MHC chỉ gắn với các peptide mà không gắn với các loại kháng nguyên khác. Chính vì lý do đó mà các tế bào lympho TCD4⁺ và TCD8⁺ nhận diện kháng nguyên trong giới hạn của phân tử MHC chỉ có thể nhận diện và đáp ứng được với các kháng nguyên có bản chất là protein (nguồn tự nhiên cung cấp các peptide). Các peptide gắn vào phân tử MHC với một ái lực thấp. Mặc dù có ái lực thấp nhưng trong dung dịch tương tác này lại có tốc độ tách hai phân tử ra khỏi nhau (off-rate) rất chậm, kéo dài tới hàng giờ thậm chí hàng ngày. Việc đòi hỏi chỉ cần ái lực thấp là để đảm bảo cho tương tác này có chút “dễ dãi” về cấu trúc, giúp cho nhiều peptide khác nhau có thể gắn được vào cùng một phân tử MHC. Tốc độ tách rời chậm là để bảo đảm cho một khi phân tử MHC đã “tóm” được peptide thì nó sẽ trình diện peptide này trong một thời gian dài, tạo cơ hội cao nhất cho các tế bào T tìm kiếm peptide đó để khởi động đáp ứng của mình.
Các phân tử MHC thu lượm các peptide trong quá trình chúng được sinh tổng hợp và lắp ghép lại với nhau bên trong tế bào. Vì thế các phân tử MHC trình diện các peptide có nguồn gốc từ các vi sinh vật tồn tại bên trong các tế bào của túc chủ. Đây là lý do tại sao các tế bào lympho T nhận diện được các vi sinh vật bên trong các tế bào và trở thành nhân vật chính trong đáp ứng miễn dịch chống các vi sinh vật nội bào. Các phân tử MHC lớp I tiếp nhận các peptide có nguồn gốc từ các protein tự do trong bào tương còn các phân tử MHC lớp II thì tiếp nhận các peptide có nguồn gốc từ các protein chứa trong các bọng bên trong tế bào. Cơ chế và tầm quan trọng của các quá trình này sẽ được đề cập trong phần tiếp theo của chương này. Chỉ có các phân tử MHC đã tiếp nhận peptide mới được phô bầy trên bề mặt tế bào một cách ổn định. Lý do là vì hai chuỗi của mỗi phân tử MHC phải được lắp ráp lại với nhau và phải có peptide gắn vào nữa mới tạo ra được một cấu trúc có tính ổn định để tồn tại, còn các phân tử MHC không có peptide gắn vào sẽ không có tính ổn định và bị loại bỏ ngay bên trong các tế bào. Yêu cầu cần phải có peptide gắn vào để bảo đảm cho có các phân tử MHC “được việc” (tức là các phân tử có trình diện peptide) mới được bộc lộ trên bề mặt tế bào để cho các tế bào T nhận diện.
Ở mỗi cá thể thì các phân tử MHC có thể trình diện các peptide có nguồn gốc ngoại lai (ví dụ như các vi sinh vật hoặc các protein lạ) cũng như các peptide có nguồn gốc từ chính các protein của cá thể ấy. Việc phân tử MHC không phân biệt được “địch-ta” hay “lạ-quen” (có tài liệu dùng là “ngã và bất ngã”) như vậy đặt ra hai câu hỏi. Thứ nhất, tại mỗi thời điểm số lượng các protein của cơ thể nhiều hơn rất nhiều so với các protein của vi sinh vật, vậy tại sao các phân tử MHC sau khi đã được lắp ráp hoàn chỉnh lại thường không gắn với các peptide của cơ thể mà cũng không có khả năng trình diện được kháng nguyên lạ? Câu trả lời dường như là các phân tử MHC mới luôn luôn được sinh tổng hợp ra và sẵn sàng tiếp nhận các peptide và các phân tử MHC này cũng dễ dàng thâu tóm bất kỳ peptide nào có mặt trong tế bào. Ngoài ra mỗi tế bào T có thể cũng chỉ cần nhận diện một peptide được trình diện bởi phân tử MHC với tần suất rất thấp chỉ khoảng 0.1% đến 1% trong tổng số khoảng 100.000 phân tử MHC trên một tế bào trình diện kháng nguyên. Do vậy mà ngay cả khi chỉ có rất ít phân tử MHC trình diện một peptide thì cũng đủ để khởi động một đáp ứng miễn dịch. Câu hỏi thứ hai là, nếu các phân tử MHC thường xuyên trình diện các peptide của cơ thể thì tại sao chúng ta lại không có những đáp ứng miễn dịch chống lại những kháng nguyên của chính bản thân cơ thể chúng ta hay còn gọi là các đáp ứng tự miễn dịch? Câu trả lời là các tế bào T đặc hiệu với các kháng nguyên của cơ thể (các tự kháng nguyên) thường sẽ bị tiêu diệt hoặc bất hoạt (quá trình này sẽ được trình bầy chi tiết trong phần dung nạp miễn dịch và bệnh tự miễn). Mặc dù người ta còn có vẻ như chưa chắc chắn lắm về việc các phân tử MHC trình diện các peptide của bản thân, thực ra đây là mấu chốt của chức năng kiểm soát bình thường của các tế bào T. Các tế bào T thường tuần tiễu khắp cơ thể để tìm kiếm các peptide đã được gắn với các phân tử MHC, chúng không phản ứng với các peptide có nguồn gốc từ các protein của cơ thể nhưng chúng có thể đáp ứng lại với số lượng ít ỏi các peptide của vi sinh vật.
Như vậy chúng ta đã biết các phân tử MHC có khả năng trình diện các peptide chứ không phải cả phân tử kháng nguyên protein nguyên vẹn của vi sinh vật. Vậy phải có những cơ chế nào đó để chuyển các protein thường có trong tự nhiên thành các peptide để từ đó các peptide có thể gắn vào với phân tử MHC. Sự chuyển đổi các protein thành các peptide như vậy diễn ra trong một quá trình được gọi là xử lý hay chế biến kháng nguyên (antigen processing) sẽ được mô tả dưới đây.
Xử lý các kháng nguyên protein
Các protein ở bên ngoài tế bào được các tế bào trình diện kháng nguyên thâu tóm vào trong các bọng rồi xử lý thành các peptide, sau đó các peptide này sẽ được các phân tử MHC lớp II trình diện ra bề mặt tế bào. Ngược lại, các protein ở trong bào tương của các tế bào có nhân sẽ được xử lý thành các peptide và sau đó được các phân tử MHC lớp I trình diện ra bề mặt tế bào. Hai hình thức xử lý kháng nguyên như vậy được thực hiện nhờ các bào quan và các protein khác nhau được liệt kê trong bảng 8.3. Các bào quan và protein này được thiết kế để tiếp nhận tất cả các protein có nguồn gốc bất kỳ từ môi trường bên ngoài hay bên trong tế bào. Sự phân luồng thành hai hình thức xử lý kháng nguyên như vậy cũng là để đảm bảo rằng các loại tế bào T khác nhau sẽ nhận diện các kháng nguyên từ các khu vực khác nhau như được trình bầy dưới đây.
Bảng 8.3: Đặc điểm của các con đường xử lý kháng nguyên

Hình 8.11: Các con đường xử lý các protein kháng nguyên bên trong tế bào
Xử lý các kháng nguyên lấy từ ngoài vào và trình diện các peptide của chúng bằng phân tử MHC lớp II
Các tế bào trình diện kháng nguyên có thể thu nạp các vi sinh vật ngoại bào hoặc các protein của chúng bằng một số cách khác nhau (Hình 8.13). Các vi sinh vật có thể bám trực tiếp vào các thụ thể đặc hiệu trên bề bặt tế bào trình diện kháng nguyên dành cho các thành phần của vi sinh vật. Các vi sinh vật đã bị các kháng thể bám vào (đã bị opsonin hoá bởi kháng thể) thì bám gián tiếp vào các tế bào này thông qua các thụ thể dành cho kháng thể. Các vi sinh vật đã bị phủ bổ thể (đã bị opsonin hoá bởi bổ thể) thì bám gián tiếp vào các tế bào này thông qua các thụ thể dành cho bổ thể. Các tế bào lympho B thì thu nạp các protein bám vào các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào B dành cho chúng (xem chương miễn dịch dịch thể). Một số tế bào trình diện kháng nguyên thì thâu tóm các vi sinh vật bằng cách thực bào (phagocytose) hoặc các protein bằng hình thức ẩm bào (pinocytose) mà không cần phải có sự nhận diện đặc hiệu nào. Sau khi đã bị thâu tóm vào bên trong các tế bào trình diện kháng nguyên bằng những phương thức trên, các protein của vi sinh vật sẽ được đưa vào các bọng nội bào có tên là các endosome hoặc các phagosome. Các bọng này sau đó sẽ kết hợp với các lysosome. Các protein sẽ bị các enzyme thuỷ phân protein trong các bọng này phân cắt thành các peptide có chiều dài và trình tự các acide amine khác nhau.



Hình 8.13: Con đường xử lý các kháng nguyên trong các bọng nhập nội bào bên trong tế bào để đưa ra trình diện bởi phân tử MHC lớp II
Các tế bào trình diện kháng nguyên thường xuyên tổng hợp ra các phân tử MHC lớp II ở trong lưới nội nguyên sinh (endoplasmic reticulum). Mỗi phân tử MHC lớp II vừa được tổng hợp ra sẽ mang theo một protein gắn vào nó được gọi là chuỗi cố định (invarient chain – ‎ký hiệu là I_i), chuỗi này có chứa một đoạn acide amine có tên gọi là peptide chuỗi cố định lớp II (class II invarient chain peptide - viết tắt là CLIP). Đoạn peptide này gắn chặt vào rãnh gắn peptide của phân tử MHC lớp II và như vậy phân tử MHC lớp II vừa được tổng hợp ra ấy như được “niêm phong” lại. Phân tử MHC lớp II còn đang “niêm phong” ấy được cho vào một bọng xuất tiết, bọng này sẽ nhập vào với một bọng trong bào tương có chứa các mảnh peptide nguồn gốc từ các protein của vi sinh vật ngoại bào bị ăn vào. Chính trong các bọng này lại có một protein tương tự như phân tử MHC lớp II (class II-like protein) được gọi là DM, protein DM có tác dụng loại bỏ đoạn peptide chuỗi cố định lớp II (đoạn CLIP) ra khỏi phân tử MHC lớp II. Sau khi đoạn CLIP được loại bỏ, rãnh gắn peptide của phân tử MHC lớp II như được “phá niêm phong” để sẵn sàng tiếp nhận peptide. Nếu phân tử MHC lớp II đó gắn được với một trong số các peptide được tạo ra trong quá trình xử lý kháng nguyên do tế bào nuốt vào thì phức hợp sẽ trở nên ổn định và được đưa ra phô bầy ở bề mặt tế bào. Nếu phân tử MHC lớp II đã “phá niêm phong” đó (đoạn CLIP đã được loại bỏ) mà không gắn được vào một peptide nào thì phân tử MHC này có cấu trúc không ổn định và sẽ bị huỷ bỏ bởi các enzyme protease ở trong các endosome. Mỗi protein khi bị xử lý có thể tạo ra nhiều peptide, nhưng chỉ có một vài trong số các peptide này (có thể chỉ một hoặc hai) là có thể gắn được vào với các phân tử MHC. Như vậy chỉ có các peptide này mới thực sự kích thích tạo ra các đáp ứng miễn dịch và vì thế các peptide này được gọi là các quyết định kháng nguyên (epitope) trội của kháng nguyên protein.
Xử lý các kháng nguyên có trong bào tương và trình diện các peptide của chúng bằng phân tử MHC lớp I
Các protein kháng nguyên xuất hiện trong bào tương có thể là sản phẩm của các virus sống trong các tế bào bị nhiễm, hoặc từ các vi sinh vật bị tế bào ăn vào nhưng các vi sinh vật này đã phá vỡ các bọng thực bào và thoát ra bào tương, hoặc là sản phẩm của các gene của chính túc chủ nhưng đã đột biến hay biến đổi như trong các trường hợp ung thư. Tất cả các protein này cũng như các protein là thành phần của chính bào tương nhưng đã tồn tại quá lâu không còn hữu ích nữa đều sẽ bị phá huỷ bởi các enzyme thuỷ phân protein. Các protein này sẽ mất cấu trúc cuộn gấp rồi được gắn vào một peptide nhỏ có tên là ubiquitin sau đó được đưa vào một bào quan làm nhiệm vụ thuỷ phân chúng là proteasome. Tại đây các protein đã mất cấu trúc cuộn gấp sẽ bị các enzyme phân cắt chúng thành các peptide (Hình 8.14). Một số loại proteasome phân cắt rất hiệu quả các protein của bào tương thành các peptide có kích thước và trình tự acide amine phù hợp với việc gắn vào các phân tử MHC lớp I. Tuy nhiên tế bào phải đối diện với một thử thách khác đó là các peptide này nằm ở trong bào tương trong khi đó các phân tử MHC lại được tổng hợp trong hệ thống lưới nội nguyên sinh và hai thành phần này lại cần phải tiếp xúc với nhau. Trở ngại này được giải quyết nhờ một phân tử làm nhiệm vụ vận chuyển chuyên nghiệp được gọi là phân tử vận chuyển gắn với xử lý kháng nguyên (transporter associated with antigen processing - viết tắt là TAP). Phân tử này hoạt động như một chiếc bơm thu lượn các peptide ở trong bào tương rồi vận chuyển chúng theo phương thức bơm chủ động qua màng của lưới nội nguyên sinh vào bên trong hệ thống lưới này. Đây là quá trình vận chuyển tích cực ngược với chiều chuyển dịch thông thường của protein là từ nơi sinh tổng hợp trong lưới nội nguyên sinh ra bào tương hoặc tới màng nguyên sinh chất. Các phân tử MHC lớp I vừa được tổng hợp ra bám nhẹ vào mặt trong của bơm TAP để chờ đón các peptide và vì thế khi các peptide được đưa vào qua bơm TAP thì chúng sẽ bị các phân tử MHC lớp I bắt giữ ngay. (Lưu ý là các phân tử MHC lớp II cũng được tổng hợp ở trong lưới nội nguyên sinh nhưng chúng không gắn được với các peptide vì đã bị “niêm phong” bởi chuỗi cố định). Nếu một phân tử MHC lớp I tìm được một peptide phù hợp với nó thì phức hợp peptide-phân tử MHC lớp I có tính ổn định và được chuyển ra phô bầy ở màng tế bào. Trong quá trình vận chuyển này, phức hợp peptide-phân tử MHC lớp I có thể đi vào một số endosome nhưng phân tử MHC lớp I lúc này không còn khả năng gắn peptide nữa và đã có tính ổn định nên nó có thể kháng lại được tác dụng thuỷ phân của các enzyme protease của endosome. Nếu phân tử MHC lớp I nào mà không tìn được peptide phù hợp trong lưới nội nguyên sinh để gắn với nó thì phân tử ấy sẽ không có tính ổn định và bị phá huỷ bởi các enzyme protease.
Cuộc chiến thường xuyên giữa các vi sinh vật và túc chủ của chúng được thực hiện bằng vô số mánh khoé mà các virus dùng để ngăn cản sự trình diện kháng nguyên theo con đường phân tử MHC lớp I. Các mánh khoé của virus bao gồm loại bỏ các phân tử MHC vừa mới được tổng hợp ra khỏi lưới nội nguyên sinh, ức chế quá trình phiên mã của các gene mã hoá các phân tử MHC, ngăn cản quá trình vận chuyển các peptide bởi bơm TAP. Bằng cách ức chế con đường trình diện kháng nguyên bởi phân tử MHC lớp I, các virus làm giảm sự trình diện các kháng nguyên của chúng cho các tế bào TCD8⁺ và vì thế chúng có thể né tránh được sự tấn công của hệ thống miễn dịch thích ứng. Các thủ đoạn lẩn tránh này của các virus phần nào bị thất bại do các tế bào NK có khả năng nhận diện và tiêu diệt những tế bào của túc chủ nhiễm virus và không bộc lộ phân tử MHC lớp I (xem chương miễn dịch bẩm sinh). Chi tiết và các cơ chế các virus lé tránh đáp ứng miễn dịch sẽ được trình bầy trong chương miễn dịch trong các bệnh nhiễm rtrùng.


Hình 8.14: Con đường xử lý các kháng nguyên xuất hiện trong bào tương tế bào để đưa ra trình diện bởi phân tử MHC lớp I
Ý nghĩa sinh lý của việc trình diện kháng nguyên bên cạnh các phân tử MHC
Người ta cho rằng hệ thống xử lý và trình diện kháng nguyên được vận hành một cách chính xác như trên có một vai trò quan trọng trong việc kích thích các đáp ứng miễn dịch. Trên thực tế rất nhiều đặc điểm cơ bản của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T gắn liền với chức năng trình diện peptide của các phân tử MHC.
Ưu điểm của việc giới hạn sự nhận diện của các tế bào T với các peptide phải được gắn với các phân tử MHC là để cho các tế bào T chỉ nhận diện và đáp ứng với các kháng nguyên có gắn với các tế bào. Một phần là vì các phân tử MHC là các protein trên màng của tế bào và một phần là vì các quá trình thu nạp các peptide và sau đó là biểu lộ của các phân tử MHC đều phụ thuộc vào quá trình sinh tổng hợp và sau đó là lắp ráp các thành tố vào với nhau - tất cả đều diễn ra bên trong tế bào. Nói cách khác là các phân tử MHC chỉ có thể thu nạp được các peptide bên trong tế bào nơi có các kháng nguyên của các tác nhân gây bệnh bị tế bào ăn vào hoặc tác nhân gây bệnh sống bên trong tế bào tạo ra. Vì thế các tế bào lympho T chỉ có thể nhận diện các kháng nguyên của các vi sinh vật bị ăn vào hoặc các vi sinh vật nhiễm vào tế bào là các loại vi sinh vật cần phải có đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào mới chống lại được chúng.
Việc tồn tại hai con đường trình diện kháng nguyên thông qua phân tử MHC lớp I và phân tử MHC lớp II là để cho hệ thống miễn dịch có thể chống trả một cách hiệu quả nhất đối với các vi sinh vật ngoại bào và các vi sinh vật nội bào (Hình 8.15). Các vi sinh vật ngoại bào bị bắt giữ bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (bao gồm các các tế bào lympho B và các đại thực bào) sau đó được trình diện bởi các phân tử MHC lớp II, hiển nhiên là các phân tử chủ yếu được bộc lộ bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (và cả trên các tế bào có tua). Do tính đặc hiệu của phân tử CD4 với phân tử MHC lớp II nên các peptide được trình diện bởi phân tử MHC lớp II được nhận diện bởi các tế bào TCD4⁺ là các tế bào có chức năng như những tế bào T hỗ trợ. Các tế bào T hỗ trợ này sẽ hỗ trợ các tế bào lympho B tạo ra kháng thể, hỗ trợ các đại thực bào nuốt và phá huỷ vi sinh vật - và như vậy là đã hoạt hoá hai cơ chế thực hiện hữu hiệu nhất để loại bỏ các vi sinh vật ngoại bào và các vi sinh vật đã bị các tế bào thực bào ăn vào. Tuy nhiên, cả hai cơ chế này đều không có tác dụng đối với các virus nhiễm vào và nhân lên bên trong bào tương của các tế bào của túc chủ. Các kháng nguyên ở trong bào tương được xử lý rồi trình diện bởi các phân tử MHC lớp I là những phân tử có ở tất cả các tế bào có nhân bởi đúng như dự đoán tất cả các tế bào có nhân có thể bị nhiễm với một số virus. Các peptide gắn với các phân tử MHC lớp I được nhận diện bởi các tế bào lympho TCD8⁺ là các tế bào sẽ biệt hoá thành các lympho T gây độc. Tế bào lympho T gây độc sẽ giết chết tế bào bị nhiễm và loại bỏ được nhiễm trùng, đây là cơ chế hữu hiệu nhất để loại bỏ các vi sinh vật sinh sống trong bào tương của tế bào túc chủ. Bằng cách đó đáp ứng miễn dịch bảo vệ được tối ưu hoá bằng cách liên kết các đặc điểm của việc trình diện kháng nguyên và nhận diện kháng nguyên bởi các tế bào lympho T: các con đường xử lý các kháng nguyên ở trong các bọng và các kháng nguyên ở ngoài bào tương, sự biểu lộ của các phân tử MHC lớp I và lớp II trên các loại tế bào khác nhau, tính đặc hiệu của các phân tử đồng thụ thể CD4 và CD8 đối với các phân tử tương ứng là MHC lớp II và MHC lớp I, và chức năng của các tế bào TCD4⁺ là các tế bào hỗ trợ còn các tế bào TCD8⁺ là các tế bào lympho T gây độc.



Hình 8.15: Vai trò của việc trình diện kháng nguyên cùng với phân tử MHC đối với việc nhận diện vi sinh vật của các tế bào TCD4⁺ và TCD8⁺
Chương này được mở đầu bởi hai câu hỏi: bằng cách nào mà số lượng ít ỏi các tế bào lympho đặc hiệu với kháng nguyên tìm được các kháng nguyên tương ứng? và bằng cách nào để tạo ra các đáp ứng miễn dịch phù hợp chống lại các vi sinh vật ở bên ngoài và bên trong các tế bào? Những hiểu biết trên đây về các tế bào trình diện kháng nguyên và vai trò của các phân tử MHC trong việc trình diện các peptide của các kháng nguyên protein đã trả lời thoả đáng cả hai câu hỏi trên, đặc biệt là các đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào do tế bào T đảm trách.
Các chức năng khác của các tế bào trình diện kháng nguyên
Các tế bào trình diện kháng nguyên không chỉ trình diện kháng nguyên cho các tế bào lympho T nhận diện mà còn cung cấp các “tín hiệu thứ hai” để hoạt hoá các tế bào lympho T. Thuyết “hai tín hiệu” hoạt hoá tế bào lympho đã được trình bầy trong chương 1 và sẽ còn được đề cập đến trong phần trình bầy về các đáp ứng của các tế bào T và B trong các chương 5 và 7. Xin nhắc lại kháng nguyên là tín hiệu thứ nhất còn tín hiệu thứ hai thì do các vi sinh vật hoặc các tế bào trình diện kháng nguyên phản ứng với các vi sinh vật ấy cung cấp. Yêu cầu cần có tín hiệu thứ hai để bảo đảm cho các đáp ứng miễn dịch thích ứng được tạo ra là để chống lại các vi sinh vật chứ không chống lại các tác nhân không có bản chất từ vi sinh vật và vô hại khác, mặc dù cơ thể vẫn có các tế bào lympho có khả năng nhận diện các chất này. Các loại sản phẩm khác nhau của vi sinh vật và các đáp ứng miễn dịch bẩm sinh có thể hoạt hoá các tế bào trình diện kháng nguyên bộc lộ các tín hiệu thứ hai để hoạt hoá các tế bào lympho. Ví dụ như rất nhiều loại vi khuẩn tạo ra chất lipopolysaccharide (viết tắt là LPS và còn được gọi là nội độc tố). Khi các vi khuẩn này bị các tế bào trình diện kháng nguyên bắt giữ rồi các kháng nguyên của chúng được trình diện thì chất nội độc tố này tác động lên chính tế bào trình diện kháng nguyên bắt giữ các vi khuẩn sinh nội độc tố đó và kích thích tạo ra hai thay đổi. Đáp ứng lại các nội độc tố thì các tế bào trình diện kháng nguyên bộc lộ các protein trên bề mặt của chúng được gọi là các đồng kích thích tố. Các đồng kích thích tố này được các thụ thể của tế bào T nhận diện. Thay đổi thứ hai là các tế bào trình diện kháng nguyên chế tiết các cytokine, các cytokine lại cũng được các thụ thể của tế bào T dành cho cytokine nhận diện. Các đồng kích thích tố và cytokine phối hợp cùng với việc nhận diện kháng nguyên bởi các thụ thể của tế bào T dành cho kháng nguyên sẽ kích thích quá trình tăng sinh và biệt hoá của các tế bào lympho T. Trong trường hợp này kháng nguyên là tín hiệu thứ nhất còn các đồng kích thích tố và cytokine cung cấp tín hiệu thứ hai cho sự phát triển của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T. Các kháng nguyên được nhận diện bởi tế bào B
Các tế bào lympho B sử dụng các phân tử kháng thể trên bề mặt của chúng để nhận diện vô số các kháng nguyên khác nhau bao gồm các protein, các polysaccharide, lipid, và các hoá chất nhỏ. Các kháng nguyên này có thể có trên bề mặt các vi sinh vật (ví dụ các kháng nguyên của vỏ hoặc nha bào) hoặc chúng có thể ở dạng hoà tan (ví dụ như các độc tố do các vi sinh vật tiết ra). Đáp ứng với sự kích thích của kháng nguyên và các tín hiệu khác, tế bào B sẽ biệt hoá thành các tế bào plasma chế tiết kháng thể (xem chương miễn dịch dịch thể). Các kháng thể chế tiết đi vào máu và vào các dịch tiết của màng nhầy để gắn vào các kháng nguyên, có tác dụng trung hoà và loại bỏ các kháng nguyên đó. Các thụ thể của tế bào B dành cho kháng nguyên và các kháng thể chế tiết thường nhận diện các kháng nguyên ở dạng cấu trúc không gian nguyên thuỷ của chúng mà không cần phải có quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên bởi các hệ thống chuyên trách. Có vẻ như cũng không cần phải có các tế bào trình diện kháng nguyên chuyên trách để trình diện kháng nguyên cho các tế bào B “trinh nữ”. Vì thế việc nhận diện kháng nguyên của tế bào B dường như ít được kiểm soát hơn việc nhận diện kháng nguyên của các tế bào T. Do sự hoạt hoá các tế bào B diễn ra trong các cơ quan lympho ngoại vi như lách và các hạch lympho nên có thể tại các cơ quan này hẳn phải có các cơ chế bắt giữ các vi sinh vật và thậm chí cả các kháng nguyên ngoại sinh không có bản chất từ các vi sinh vật với thành phần hoá học phong phú và đa dạng. Rõ ràng là nếu có những cơ chế như vậy thì chúng phải giữ cho các kháng nguyên ở dạng nguyên thuỷ và duy trì các kháng nguyên này ở đó để cho các tế bào B nhận diện chúng. Tuy nhiên người ta còn chưa biết nhiều về cách thức các tế bào B đặc hiệu với một kháng nguyên nhất định (thường cũng rất ít ỏi giống như các tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên) tìm được kháng nguyên tương ứng ấy ở trong các cơ quan lympho.
Các nang lympho ở trong các hạch lympho và lách là vùng giầu tế bào B. Tại đây có chứa một quần thể tế bào được gọi là tế bào có tua ở nang lympho (follicular dendritic cell). Các tế bào này có chức năng là trình diện các kháng nguyên cho các tế bào B đã hoạt hoá. Các tế bào có tua ở nang lympho sử dụng các thụ thể của chúng dành cho Fc của phân tử kháng thể để bắt giữ các kháng nguyên đã bị phủ kháng thể. Các tế bào này cũng dùng các thụ thể của chúng dành cho yếu tố bổ thể C3d để bắt giữ các kháng nguyên đã bị bổ thể bám vào. Các kháng nguyên này được các tế bào B đặc hiệu nhận diện trong các đáp ứng miễn dịch dịch thể và các kháng nguyên này có chức năng chính là lựa chọn các tế bào B có ái lực cao với kháng nguyên. Quá trình này sẽ được trình bầy chi tiết trong chương miễn dịch dịch thể.