Suy tủy xương

1. ĐẠI CƯƠNG
Bình thường tủy xương có nhiệm vụ sinh sản các tế bào máu. Quá trình sinh tế bào máu là quá trình tăng sinh (sinh sản tế bào) kèm biệt hóa và trưởng thành để từ một tế bào gốc ban đầu hình thành nên nhiều tế bào trưởng thành có hoạt động chức năng đi vào máu đó là hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Quá trình sinh máu được điều hòa bởi các chất kích thích tạo máu. Tổ chức tủy là môi trường gồm các khoang sinh máu để các tế bào tạo máu sinh sản và biệt hóa trưởng thành.
Suy tủy xương là tình trạng tủy xương không sinh sản đủ tế bào máu để cung cấp cho nhu cầu bình thường của cơ thể dẫn đến hiện tượng giảm các tế bào (hồng cầu bạch cầu hạt, tế bào mônô, tiểu cầu) ở máu ngoại vi. Sự giảm sinh tế bào này không kèm theo rối loạn chất lượng tế bào.
Trong thực tế có nhiều trường hợp chỉ giảm một hoặc hai dòng tế bào. Trường hợp tủy giảm hẳn (bất sản) cả 3 dòng tế bào gọi là suy tủy xương toàn bộ.
2. NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ SINH BỆNH
2.1. Nhiễm độc: Người ta thấy có một số chất dễ gây suy tủy là các dẫn xuất Hydrocarbure có nhân thơm (Benzen, Tobuen). Một số thuốc như Chloramphenicol các dẫn xuất Pyrazol: Mephenytoin, Diphenylhydantoin các Sulfamid, muối vàng và nhiều thuốc khác là những chất có thể gây suy tủy.
Theo nghiên cứu của nhiều tác giả ở châu Âu thì có thể phát hiện từ 30-80% trường hợp suy tủy là liên quan đến căn nguyên nhiễm độc.
2.2. Virus, vi khuẩn:
Người ta thấy có mối liên quan giữa viêm gan với những trường hợp suy tủy xương diễn biến nặng (suy tủy sau viêm gan) thường gặp ở người trẻ. Ngoài ra một số virus như Epstein - Bạn cũng được coi là liên quan tới suy tủy. Nhiều trường hợp suy tủy khi bị lao, trường hợp này thường giảm nặng tế bào tủy, có gan to, kèm kháng thuốc, đa phần hết suy tủy sau khi điều trị khỏi lao
2.3. Suy tủy xương di truyền:
Bệnh điển hình là suy tủy Fanconi, thường phát hiện khi trẻ lên 7-10 tuổi, trẻ có các biểu hiện dị tật như đầu nhỏ, lác mắt, kém phát triển trí tuệ. Suy tủy, thể hiện thiếu máu ngày càng nặng. Đây là bệnh di truyền lặn, nhiễm sắc thể (NST) thường. Căn nguyên là do bất thường đến liên quan tới ổn định của ADN. Xét nghiệm phân tích NST cho thấy có nhiều tổn thương đứt gãy NST ngẫu nhiên.
Hội chứng Schwachman - Diamond là bệnh suy tủy di truyền kèm không hấp thu mỡ, gây hiện tượng phân lẫn mỡ.
2.4. Nguyên nhân do miễn dịch:
Nhiều trường hợp không tìm thấy nguyên nhân trực tiếp dẫn đến suy tủy xương và người ta cho rằng có liên quan tới cơ chế tự miễn. Trong bệnh Lupus đã phát hiện kháng thể kháng lại nguyên hồng cầu. Ở một số trường hợp giảm bạch cầu đoạn trung tính cũng phát hiện kháng thể kháng tế bào gốc. Một số quan niệm cho rằng một quần thể tế bào Lymphocyte T cản trở tế bào gốc biệt hóa thành các tế bào có chức năng.
Cơ chế sinh bệnh: Các nguyên nhân hoặc là hóa chất, virus, tác động lên tế bào gốc làm tế bào gốc không sinh sản và biệt hóa được gây giảm số lượng tế bào hay hóa chất tác động làm hỏng vi môi trường tạo máu, hậu quả là sự sinh sản tế bào không xảy ra, các khoang sinh máu dần dần mỡ hóa, thưa thớt rồi biến mất tế bào; ngoài ra còn cơ chế miễn dịch chống lại tế bào gốc như đã trình bày ở trên.
3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG
Như đã trình bày trên, suy tủy xương có thể là suy tủy toàn bộ hay suy (giảm sinh) một - hai dòng tế bào, do vậy có bệnh cảnh lâm sàng và xét nghiệm khác nhau. Ở đây chúng tôi trình bày các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm bệnh suy tủy xương toàn bộ chưa rõ nguyên nhân.
- Khởi phát: Thường bệnh diễn biến từ từ, biểu hiện là các triệu chứng thiếu máu, xuất huyết và nhiễm trùng. Tuy nhiên cũng có trường hợp khởi phát rầm rộ, đủ các triệu chứng, thường gặp ở suy tủy do nhiễm độc.
- Toàn phát: Bệnh nhân suy tủy toàn bộ có thể có một, hai hoặc cả ba hội chứng: thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng.
+ Thiếu máu: là triệu chứng thường gặp nhất, theo nghiên cứu của Viện Huyết học - Truyền máu thì 100% bệnh nhân suy tủy có thiếu máu.
Thường biểu hiện các triệu chứng thực thể là thiếu máu nặng: da rất xanh, niêm mạc rất nhợt, tim có tiếng thổi tâm thu, tuy nhiên các triệu chứng cơ năng không trầm trọng lắm, có thể do quá trình thích nghi lâu dài với thiếu máu.
+ Xuất huyết: một tỷ lệ khá cao (khoảng 30 - 40%) có biểu hiện xuất huyết. Tính chất xuất huyết do giảm tiểu cầu đó là ban xuất huyết dưới da và xuất huyết niêm mạc. Có thể có xuất huyết nặng như chảy máu não, màng não.
+ Nhiễm trùng: theo thống kê của Viện Huyết học - Truyền máu có khoảng 20% bệnh nhân suy tủy xương có biểu hiện nhiễm trùng đa số bị nhiễm trùng hô hấp, viêm da, viêm lợi...
4. TRIỆU CHỨNG XÉT NGHIỆM
4.1. Xét nghiệm tế bào máu:
- Xét nghiệm tế bào máu cho thấy hồng cầu giảm, huyết sắc tố giảm thường HST dưới 80g/1, thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu có thể to.
- Số lượng bạch cầu giảm, giảm số lượng tuyệt đối bạch cầu đoạn trung tính, nhiều trường hợp bạch cầu đoạn trung tính còn dưới 0,2 x 10⁹/l.
- Công thức bạch cầu bất thường biểu hiện là tỷ lệ giữa bạch cầu đoạn trung tính/ tế bào lympho thay đổi. Bình thường tỷ lệ này khoảng 1,5-3,0. Trong suy tủy xương tỷ lệ này nhỏ hơn 1. Không có hình ảnh các tế bào bất thường.
- Số lượng tiểu cầu giảm, có thể gặp một số tiểu cầu có kích thước to hơn bình thường. Theo thống kê tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương thì 75% bệnh nhân suy tủy xương có số lượng tiểu cầu dưới 80 x 10⁹/l.
- Hồng cầu lưới ở máu giảm hầu hết dưới 50 x 10⁹/l.
4.2. Xét nghiệm tế bào tủy (tủy đồ):
- Tủy nghèo tế bào, số lượng tế bào tủy dưới 30 x 10⁹/l.
- Tỷ lệ bạch cầu đoạn giảm nặng.
- Không có tế bào ác tính.
- Hồng cầu lưới ở tủy giảm.
4.3. Xét nghiệm sinh thiết tủy xương: Các khoang sinh máu hoang vu, không thấy hoặc thấy rất ít các tế bào dòng hạt, nguyên hồng cầu và mẫu tiểu cầu, gặp tỷ lệ cao tế bào Lymphocit, các khoang sinh máu thường bị mỡ hóa.
4.4. Xét nghiệm nuôi cấy cụm tế bào tủy:
Lấy tế bào tủy nuôi trong môi trường điều kiện hóa sẽ cho thấy tạo được ít cụm tế bào so với người bình thường.
4.5. Xét nghiệm đông cầm máu:
Biểu hiện kết quả xét nghiệm do giảm số lượng tiểu cầu: Thời gian máu chảy kéo dài, cục máu không co, các xét nghiệm đông máu ngoại sinh và APTT bình thường.
4.6. Xét nghiệm sinh hóa:
- Sắt huyết thanh tăng, Ferritin tăng nhất là sau truyền máu.
- Men gan có thể tăng trong suy tủy có nguyên nhân liên quan.
4.7. Xét nghiệm miễn dịch: Xét nghiệm CD cựa tế bào lympho có thể thấy tỷ lệ T - CD4/T - CD8 nhỏ hơn 1, (bình thường tỷ lệ này lớn hơn 1).
5. CHẨN ĐOÁN
5.1. Chẩn đoán xác định:
- Dựa vào lâm sàng (các hội chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng đã nêu), gan, lách, hạch không to.
- Xét nghiệm máu có giảm cả 3 dòng tế bào, trong công thức bạch cầu có tăng tỷ lệ lymphocyte, giảm tỷ lệ và số lượng tuyệt đối bạch cầu đoạn.
- Xét nghiệm tủy đồ thấy hiện tượng giảm sinh, tủy nghèo tế bào, tăng tỷ lệ lympho/bạch cầu đoạn trung tính (công thức đảo ngược).
- Xét nghiệm sinh thiết tủy là xét nghiệm quyết định chẩn đoán với hình ảnh các khoang sinh máu hoang vu, mỡ hóa, chỉ gặp các tế bào lymphocyt.
5.2. Chẩn đoán phân biệt:
- Xuất huyết giảm tiểu cầu:
Bệnh nhân có xuất huyết, có thể thiếu máu và sốt nhưng thiếu máu tương ứng với tình trạng mất máu, xét nghiệm không thấy tế bào bất thường trong máu, xét nghiệm tủy thấy tủy bình thường hoặc tăng sinh, gặp nhiều mẫu tiểu cầu.
- Thiếu máu tan máu:
Bệnh nhân có thiếu máu nhưng có thêm các dấu hiệu tan máu, xét nghiệm tủy phát hiện tủy giàu tế bào hoặc có hiện tượng tăng sinh phản ứng.
- Lơ xê mi cấp:
Biểu hiện lâm sàng cũng có 3 hội chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng nhưng bệnh diễn biến cấp tính hơn, xét nghiệm máu và tủy có tế bào bất thường. Chú ý trường hợp lơ xê mi cấp giảm bạch cầu, trong máu chưa có tế bào ác tính cần căn cứ xét nghiệm tủy đồ.
- Các bệnh máu ác tính khác:
Một số bệnh máu ác tính có thể có thiếu máu, giảm tiểu cầu, nhiễm trùng như u lympho, đa u tủy xương tuy nhiên xét nghiệm tủy, đặc biệt sinh thiết tủy không thấy tủy hoang vu, nghèo tế bào.
- Hội chứng rối loạn sinh tủy:
Các bệnh thuộc hội chứng rối loạn sinh tủy có biểu hiện thiếu máu, nhiều khi cả ba dòng nhưng có rối loạn chất lượng tế bào.
- Giảm 3 dòng ngoại vi, tủy giàu tế bào:
Bệnh nhân cường lách hay có kháng thể chống tế bào máu ngoại vi. Biểu hiện lâm sàng tương tự suy tủy nhưng thường nặng nề hơn, có lách to, xét nghiệm tủy thấy tủy giàu tế bào.
5.3. Chẩn đoán nguyên nhân:
Như đã trình bày các nguyên nhân trên, cần phân biệt giữa suy tủy xương toàn bộ chưa rõ căn nguyên với suy tủy có nguyên nhân (nhiễm độc, nhiễm trùng...).
- Suy tủy hay giảm sinh 1-2 dòng có nguyên nhân thường biểu hiện có tính cấp tính, nhưng nếu phát hiện loại bỏ nguyên nhân và điều trị tích cực bệnh có thể khỏi. Tuy nhiên nhiều trường hợp nhiễm độc dần dần bệnh chuyển biến ác tính thành lơ xê mi cấp.
6. TIẾN TRIỂN- TIÊN LƯỢNG
6.1. Các yếu tố tiên lượng:
- Yếu tố lâm sàng:
+ Tuổi: tuổi quá trẻ (dưới 15 tuổi) hay quá già sẽ có tiên lượng nặng.
+ Ở lứa tuổi trưởng thành bình thường thì tuổi càng trẻ tiên lượng càng tốt hơn.
+ Mức độ xuất hiện:
Những trường hợp bệnh khởi phát rầm rộ với đủ các triệu chứng xuất hiện nhanh trong vài tuần: da xanh, xuất huyết và nhiễm trùng mũi họng, sốt thường là nặng.
+ Nguyên nhân: các suy tủy sau viêm gan, sau dùng chloramphenicol, muối vàng thường nặng.
+ Phụ nữ có thai không ảnh hưởng đến tiên lượng nhưng lưu ý chảy máu do thai sản.
- Yếu tố xét nghiệm:
+ Quan trọng nhất là số lượng bạch cầu đoạn, đặc biệt là khi bạch cầu đoạn nhỏ hơn 0,5 x 10⁹/l thì mức độ giảm liên quan nhiều với tiên lượng.
+ Số lượng tiểu cầu và hồng cầu lưới thấp cũng có ảnh hưởng. Bệnh được coi là nặng khi bạch cầu hạt dưới 0,5 x10⁹, tiểu cầu dưới 30 x 10⁹, hồng cầu lưới dưới 20 x10⁹ trong 1 lít.
+ Kết quả xét nghiệm sinh thiết tủy: các khoang sinh máu bị xâm lấn hoàn toàn (mỡ hóa) thấy càng ít tế bào là biểu hiện bệnh càng nặng.
6.2. Tiến triển:
- Nếu bệnh được điều trị có thể cải thiện. Tùy phương pháp điều trị mà có diễn biến khác nhau. Phương pháp điều trị nội thông thường hiện nay với các thuốc ức chế miễn dịch (Corticoid, Cyclosponn A, Globulin kháng Thymocyte và kháng Lymphocyte) kết hợp truyền chế phẩm máu có thể điều trị ổn định bệnh nhiều năm trong nhiều trường hợp. Tuy nhiên đa số bệnh nhân không đáp ứng tốt. Tình trạng thiếu máu, giảm tiểu cầu có thể được giải quyết bằng truyền hồng cầu, tiểu cầu. Tuy nhiên khi bạch cầu đoạn còn ít, khả năng nhiễm khuẩn khó tránh khỏi. Hầu hết bệnh nhân được truyền máu nên dễ có ứ sắt, đồng thời dễ có kháng thể bất thường chống kháng nguyên hồng cầu ngoài hệ nhóm máu ABO. Điều này gây khó khăn cho việc tiếp tục truyền máu.
Có một số trường hợp bệnh có thể khỏi nhất là suy tủy có nguyên nhân nhiễm độc.
Phương pháp cắt lách cũng đã được một số tác giả áp dụng sau khi điều trị bằng Corticoid không hiệu quả. Một số bệnh nhân được cải thiện rõ rệt, tuy nhiên không phải tất cả đều thành công.
7. ĐIỀU TRỊ
Lưu ý: có một tỷ lệ suy tủy có nguyên nhân vì vậy cần chú ý tìm các nguyên nhân nhất là các thuốc, hóa chất liên quan để có biện pháp xử lý.
7.1. Điều trị đặc hiệu:
7.1.1. Các phương pháp điều trị:
a. Điều trị nội khoa bằng thuốc ức chế miễn dịch. Có thể dùng một trong các loại sau:
- Corticoid: liều từ 1-2 mg/kg/ngày trong thời gian 3-4 tuần. Sau đó giảm liều dần.
- Cyclosporin A: liều 3-7 mg/kg/ngày trong 3-6 tháng.
- ATG, ALG (anti thymocyte globulin, anti lymphocyte globulin) 15-40 mg/ngày trong 4-10 ngày
- Có thể phối hợp giữa ATG, ALG với Corticoid hoặc Cyclosporina.
- Cyclophosphamid: 3-5 mg/kg/ngày
b. Điều trị bằng phương pháp cắt lách:
c. Điều trị bằng ghép tủy xương.
7.1.2. Điều trị cụ thể:
- Có thể sử dụng Corticoid hoặc Corticoid kết hợp Androgen và ATG hay ALG.
- Có thể phối hợp Corticoid với Cyclosporin A.
Các thuốc Corticoid hiện nay có thể sử dụng là:
Prednisolon: 5mg x 8-10 viên/ngày.
hoặc Depersolon 30mg x 2 - 4 ống/ngày.
hoặc Methylprednisolon 40mg x 2 lọ/ngày.
Sau điều trị tấn công dùng liều duy trì 0,4-1 mg/ngày trong thời gian 3-6 tháng.
- Trường hợp không kết quả có thể sử dụng biện pháp cắt lách. Tuy nhiên cần lưu ý phải chẩn đoán đúng suy tủy xương toàn bộ chưa rõ căn nguyên và không mắc các bệnh nội khoa khác.
- Ghép tủy đồng loại cho kết quả tốt, có thể giúp khỏi bệnh nhưng cần tìm người cho có HLA hòa hợp.
7.2. Điều trị hỗ trợ:
- Điều trị triệu chứng bằng các chế phẩm máu: truyền khối hồng cầu khi thiếu máu nặng. Căn cứ truyền máu dựa vào mức thiếu máu (nồng độ HST) tuy nhiên cần căn cứ biểu hiện lâm sàng vì bệnh nhân có thể thích nghi khác nhau với tình trạng mất máu. Truyền khối tiểu cầu khi giảm tiểu cầu nặng dưới 20 x 10⁹/l hoặc bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết nguy hiểm. Khối bạch cầu hạt được xem xét sử dụng khi bạch cầu quá thấp, bệnh nhân nhiễm trùng nặng, điều trị kháng sinh không hiệu quả.
- Sử dụng kháng sinh khi nhiễm trùng.
- Điều trị ứ sắt bằng Desferroxamin khi Ferritin tăng trên 1000 mg/l.
- Dùng Androgen: Testosteron 50-100 mg/ngày. Trong 2-6 tháng.
- Sử dụng chất kích thích sinh máu:
+ Erythropoietin (kích thích sinh hồng cầu): 50 UI/kg tiêm dưới da.
+ G-CSF (kích thích sinh bạch cầu hạt): 200-300 mg/ngày.